曹阿勇医生的科普号

直播时间：2022年10月25日19:01主讲人：曹阿勇副主任医师复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科

直播时间：2022年07月06日18:59主讲人：曹阿勇副主任医师复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科问题及答案：问题：乳腺原位癌三阳l性，法乐通吃了九个月子宫内膜厚8mmm，需要换药吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：如何评估乳腺癌是早期还是晚期视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺癌化疗，放疗，内分泌治疗，靶向治疗，对有HPV高危病毒感染的人会有影响吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳房全切手术，采用内分泌治疗，到现在4个月了，手术侧的胳膊抬起时候牵扯疼痛，可能是什么原因？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺癌术后生物免疫治疗适合吗？谢谢您！视频解答：点击这里查看详情>>>问题：钼靶检查频繁会不会加重乳房疾病视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺癌全切后复发淋巴丶骨和胸膜转移，胸水病理报告显示三阴性，现有间质性肺炎，呼吸困难气喘咳嗽怎么治疗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：枸橼酸托瑞米芬片和卵巢抑制针可以同时用么？目前吃枸橼酸托瑞米芬片影响到子宫了，导致子宫附件囊肿视频解答：点击这里查看详情>>>问题：LuminaA型乳腺癌，腋窝淋巴结清扫阴性，放疗完半年，现健侧肩关节痛，是骨转移吗？问题：吃依西美坦肩关节疼痛严重，影响穿衣、洗澡等能换成托瑞米芬吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：主任，晚期初始内分泌药就用氟维司群，现在转移灶有进展，是否可以换来曲唑？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：化疗的同时可以吃中药吗？一起会不会有影响视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺癌放化疗后用一下提高免疫力药物行吗，想用胸腺法新行吗？哪个牌子好？谢谢主任。视频解答：点击这里查看详情>>>问题：41岁三阳保乳，前哨无转移，肿瘤1cm，er40%，pr50%，ki67_35%浸润二级，打肚皮针吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：我是先化疗加靶向，然后又全切了，现在医生又要放疗和加强靶向TDM1，这个方案行吗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：化疗和内分泌治疗是否会对生育有影响？问题：中高级别导管内癌，伴浸润性微乳头状癌（浸润灶长径约0.4cm），腺体全切后是否需要化疗和内分泌治疗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：医生您好，经前做彩超和经期后会有差异吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺全切加淋巴清扫，TC6次化疗做好后，患则手臂生出了一颗小节节，怎么回事？要怎么去处理？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：现在胸水的病理报告又是三阴的，现在胸水严重，还得了间质性肺炎，请问主任有什么办法吗？问题：去年7月病理是两阳一阴，今年三月术后复查唐抗原153略升高，做了petct有淋巴、骨、胸腔积液视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳房切除10年后，手，胳膊水肿厉害，请问怎么治疗？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：可以单纯切除肿块，后期要化疗或者内分泌治疗嘛？问题：请问左乳硬化性腺病伴导管内乳头状瘤及导管上皮旺炽型增生，良性可能性大嘛？多发结节。可以保乳嘛？视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺癌术前化疗前四个表柔比星环磷酰胺，后4个白蛋白紫杉醇，从白蛋白紫杉醇开始脚疼，一直到现在术后两个视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺小肿瘤切除后的术后复查要检查哪些类目视频解答：点击这里查看详情>>>问题：我是全切的，现在想重建，还有机会吗问题：男神，我是您做的手术，我非常满意，视频解答：点击这里查看详情>>>问题：乳腺癌全切之后，打卵巢抑制针需要打多久呀视频解答：点击这里查看详情>>>

因为一个人在上海，不想让父母担心；隐瞒家人来到（复旦肿瘤医院浦东院区）入院；2021年2月22日确诊，记得那天阴天，我一个人拿着诊断单，坐在医院后面看着天上的阴云；浑身麻木，眼眶流淌着泪水；对乳腺癌不了解的时候，我以为我就这么告别了这个世界；坐了一个多小时，故装镇定，来看一下给我做手术的医生；记得前两天查房，一个高高帅气个子，脸上显着那么干净、斯文、沉稳；我问了一句请问：谁是 曹阿勇 医生啊？他说：我是；我回想给我做手术的，应该就是那个帅气、沉稳的教授；据说手术很高超，我想我唯一的安慰，就是遇见一个好的教授给我手术；因为没家人和朋友在身边，推掉手术台，曹教授的助理，过来安慰我说：没事，别怕；我摸着她的胳膊、眼泪又止不住了；流出来都是害怕和委屈的泪水；流着眼泪就睡过去了；醒来已经推出手术室；过两天换药的时候，因为我是保乳手术，我担心我的乳房外观，怕自己承受不了，纱布打开那一刻，额，怎么就一点点，还在在下面，根本看不到；这就突出了好医生的水平；是病人一辈子的安乐；之后出院，经过了、化疗、放疗、都结束复查；在这期间自己变的不怕了，也勇敢了，有担忧的时候，在好大夫就可以联系我主治医生 曹阿勇 教授；回复及时、耐心解答；我不知道用什么言语表达自己经历这一年的痛苦，没确诊前的侥幸心理；确诊后的绝望；掉头发的痛苦，化疗的疼痛，所有的这一切，都是我一个人熬过来的；首先感谢我的主治医师 曹阿勇 教授，让我重生，让我一个人能从“癌”字的体会当中走出来，重新接受新的生活，对生活充满希望；每次在我绝望的时候，是您及时回复，让我不在恐惧；甚至我每次去医院，看到您，反复看到了我的太阳，让我的生活充满阳光☀️，因为我没有亲人在身边；第二感谢浦东肿瘤医院的医疗条件和环境，让病人住院的温暖，看病及时的条件；第三 感谢好大夫平台，给患者创造了这么方便、快捷的条件，随时有困惑就可以联系到自己的主治医师；感谢您们、感谢平台

NCCN-遗传性/家族性乳腺癌卵巢癌高风险评估2018V1（翻译版Part3）原创2018-01-12阿卷家树医疗遗传咨询 遗传咨询是癌症风险评估过程的关键组成部分。许多接受基因检测的患者没有获得相应的咨询[39]。在国际ABOUT研究中，接受基因检测的患者（N=3628）完成了一项关于自身的经验调查，约37%的受访者表示在检测前接受了咨询[40]。此外，在遗传咨询期间，很多咨询师并未提供关于例如范可尼贫血症等常染色体隐性疾病的生殖风险讨论[41]。 遗传性乳腺和/或卵巢癌的咨询应用一种宽泛的方法将遗传风险置于其他相关风险因素的背景下，从而针对个人经历定制咨询。癌症遗传咨询的目的是使咨询者了解遗传，生物和环境因素与个人癌症诊断和/或疾病风险的相关性，帮助其从癌症遗传信息中获得个人意义，并使其能够受到教育，更明智的决定基因检测，癌症筛查和癌症预防。个体需要了解相关的遗传，医疗和社会信息信息，并能够在决定前整合这些信息。根据咨询者的年龄和了解程度，以及个人对疾病的暴露情况，风险程度和社会环境来制定检测信息的介绍是最有效的[7]。信息可以通过当面或电话的形式传递[42]。 当正在考虑进行遗传性癌症综合征相关基因突变检测时，检测前咨询是遗传咨询过程的重要步骤[7]。检测前遗传咨询的基础是基于知情同意的原则[9]。检测前咨询应包括对为什么进行检测以及检测结果如何影响医疗管理，基因突变相关的癌症风险，可能的检测结果的重要性（见下文基因检测），阳性结果的可能性，技术方面和检测的准确性，经济性的考量，遗传歧视的风险，社会心理方面，保密问题，检测结果对家庭成员的潜在影响等多方面问题进行讨论[7]。还应该对患者进行关于遗传模式，外显率，变异表达和遗传异质性等知识的教育。关于保密问题的讨论应包括对2008年制定的“联邦禁止基因信息歧视法（Genetic Information Nondiscrimination Act, GINA）”的解释，该法案禁止大多数健康保险公司和雇主基于基因检测结果对雇员歧视。 检测后的咨询也是必要的，包括对结果的公布，结果意义的讨论，结果对个人情绪状态的影响评估，结果对医疗管理的影响的讨论，和患者怎样以及在哪里进行后续追踪等[9]。此外，检测出与遗传性乳腺和/或卵巢癌易感性相关的基因突变时，需要讨论亲属可能的遗传风险以及向家族成员告知检测结果的重要性[7]。检测结果的解读应在个人和家族癌症史的背景下进行。为携带一个基因突变的阳性结果个体的父母提供基因检测，可以确定家族中哪一侧有风险增加的突变携带者。咨询还应包括使个体意识任何可用资源，例如疾病特定的支持团体，宣传团体和研究团队[44]。突变检测结果阳性的个体可能比预期更为痛苦，应提供支持性的干预措施。基因检测 合适的基因检测对象的选择需基于决定个体成为突变携带者可能性的个人和家族特征，以及个人接受基因检测结果的心理准备程度。基因检测的潜在获益，有限性和风险也是决策过程中的重要考量因素。许多女性认为这是能最小化乳腺癌风险的行为，而另外一些女性会担心发现自己是突变携带者，尤其是如果自己的小孩也遗传到该突变。对于那些选择不进行检测的人来说，咨询团队会根据个人和家族史来推荐一级和二级预防措施。在2003年更新的ASCO癌症易感性遗传和基因检测报告中推荐当发生以下情况时进行基因检测：1）个人或家族史提示遗传性癌症易感性；2）检测可以被充分解读；3）检测结果将有助于诊断或影响患者或家族成员在遗传性癌症风险方面的医疗或手术管理[45]。 这些推荐在最新的2010年ASCO癌症易感性遗传和基因检测报告，关于个体进行已知的导致遗传性乳腺癌和/或卵巢癌的基因突变检测中被重申。 作为检测前咨询的一部分，咨询师需告知真阳性（即致病或可能致病），真阴性，不明确的（未提供信息的）和不确定的（临床意义未知的变异[VUS]）这些结果之间的区别以及检测过程的技术局限性。成为突变携带者的概率和发生癌症的可能性之间也有明确的区别。基因检测结果概率论的性质和对其他家族成员的潜在影响也必须进行讨论。 接受过异基因造血干细胞移植（HSCT）的个体不应进行血液样本的分子遗传学检测，因为这些血细胞将代表供体来源的DNA。在这种情况下，如果可以的话被检测个体的DNA应从成纤维细胞培养物中提取。如果这不可行，口颊细胞可作为DNA的替代来源；然而，一项研究报道称在异基因造血干细胞移植的患者中，口颊黏膜上皮细胞也会被供体来源的细胞所替代[47,48]。因此鉴于工体DNA污染的已知风险，基因检测可使用口腔拭子样本是有限的样本供给。 当一个家族成员已经发现了一个有害突变，这位基因检测的策略提供了很大的便利。在这种情况下，基因检测实验室可以对其他家族成员进行同一基因相同位置的检测。大多数情况下，在携带已知的乳腺癌易感基因突变的家族中，检测结果为阴性的家族成员随后可进行常规的乳房筛查。满足检测标准但未进行基因检测的个体，如果有一个近亲携带已知的有害突变，则应像存在一个基因突变（例如BRCA1/2,PTEN或TP53基因突变）一样去跟踪随访。 对于绝大多数突变状况未知的家庭，最好优先考虑对受累家族成员进行检测，尤其是家族中患有早发性疾病，双侧性疾病或多原发性疾病的成员，因为该个体最有可能为阳性结果。除非受累个体是具有已知特定始祖基因突变的族群的成员，否则应进行全面的基因检测（即基因全长测定和基因重排的测定）。 对于家族史与父母双亲的遗传性乳腺癌和/或卵巢癌模式一致的个体，应考虑家族中第二有害突变存在的可能性，并可提示全长测序，即使已经在一个亲属中确定了一个突变。 当存在未受累个体具有显著家族史的情况，只有当未受累家族成员可用于检测时，才考虑对未受累个体（或未受累家族成员）进行相关检测。在这样的情况下，未受累个体或最可能检测出现阳性结果的未受累近亲可进行相关突变检测。而在这种情况下，阴性结果被认为是不明确的（见表2）且未提供与家族中已知的有害突变相同水平的信息。因此，值得注意的是当对未受累个体进行检测时（在未测试受累家族成员的情况下），检测结果的解释可能存在显著的局限性，并且可能提示测试多个家族成员。 在BRCA相关乳腺癌/卵巢癌的案例中，如果没有乳腺癌或卵巢癌家族成员存活，则可考虑对受累于与有害突变相关的其他癌症（例如前列腺癌或胰腺癌）的一级或二级家族成员进行检测。重要的是在检测之前应讨论受累个体检测结果解读的局限性。 另一个咨询的难点在VUS（见表2）结果的解读，这种遗传变异可能实际上代表了与乳腺癌风险增加无关的良性多态性，也可能指示乳腺癌风险的增加。 这种情况下个体必须进行咨询，因为在了解其意义之前，还需要了解特定突变的额外信息。这些患者应考虑转介到旨在确定基因变异功能影响的研究队列中，例如通过临床实验室或登记处的变异重分类计划。这些计划和登记处的样例包括：-ClinVar（National Center for Biotechnology Information[NCBI]的档案数据库）;-NIH-funded Clinical Genome Resource（ClinGen; https://www.clinicalgenome.org/）;-Clinical Cancer Genetics Community Research Network of the United States;-Mexico,and South America (CCGCRN;-http://www.cityofhope.org/research/beckman-researchinstitute/research-departments-and-divisions/populationsciences/clinical-cancer-genetics/ccg-research-program/ccgcommunity-research-network);-Prospective Registry of Multiplex Testing(PROMPT;-https://connect.patientcrossroads.org/);-the international Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles (ENIGMA; https://enigmaconsortium.org/);-The International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors (InSIGHT; http://insight group.org/)； 需要指出的是，一些计划和登记处对一些VUS的临床可行性解释存在不一致的情况，这可能导致医疗管理方面的混乱[49-51]。随着研究发现更多的信息，临床医生和科学家应共同努力开发VUS分类系统。 最后需要提到的是，一些大的基因组重排不能通过一次测序检测到，因此在某些情况下需要进行补充检测[53-56]。例如一些检测可以检测到BRCA1/2基因中罕见的，与癌症相关的DNA重排，而这些检测不能通过对BRCA1/2基因的直接测序来完成。因此，NCCN指南专家组强调需要进行全面的检测，其中包括完整的BRCA1/2测序和基因重排的检测。 检测结束后应告知先证者其亲属可能的癌症遗传风险以及他/她的风险评估和管理策略。咨询师应该向有风险的亲属推荐遗传咨询和检测。由于一些突变与罕见的常染色体隐性疾病相关（例如范可尼贫血症与ATM,BRCA2,BRIP1和PALB2突变相关），突变携带这伴侣的检测可能被认为与生殖决策相关。文献：39. Kurian AW, Li Y, Hamilton AS, et al. Gaps in incorporating germline genetic testing into treatment decision-making for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2017;35:2232-2239.40. Armstrong J, Toscano M, Kotchko N, et al. Utilization and outcomes of BRCA genetic testing and counseling in a national commercially insured population: the ABOUT study. JAMA Oncol 2015:1-10.41. Mets S, Tryon R, Veach PM, Zierhut HA. Genetic counselors' experiences regarding communication of reproductive risks with autosomal recessive conditions found on cancer panels. J Genet Couns 2016;25:359-372.42. Forrest LE, Young MA. Clinically significant germline mutations in cancer-causing genes identified through research studies should be offered to research participants by genetic counselors. J Clin Oncol 2016;34:898-901.43. Genetic Information Non-Discrimination Act of 2008 (GINA). Vol. Public Law No. 110-233. 44. Berliner JL, Fay AM, Cummings SA, et al. NSGC practice guideline: risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer. J Genet Couns 2013;22:155-163.45. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 2003;21:23972406.46. Robson ME, Storm CD, Weitzel J, et al. American society of clinical oncology policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 2010;28:893-901.47. Hong YC, Liu HM, Chen PS, et al. Hair follicle: a reliable source of recipient origin after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2007;40:871-874.48. Tran SD, Pillemer SR, Dutra A, et al. Differentiation of human bone marrow-derived cells into buccal epithelial cells in vivo: a molecular analytical study. Lancet 2003;361:1084-1088.49. Balmana J, Digiovanni L, Gaddam P, et al. Conflicting interpretation of genetic variants and cancer risk by commercial laboratories as assessed by the prospective registry of multiplex testing. J Clin Oncol 2016;34:4071-4078.50. Vail PJ, Morris B, van Kan A, et al. Comparison of locus-specific databases for BRCA1 and BRCA2 variants reveals disparity in variant classification within and among databases. J Community Genet 2015;6:351-359.51. Lincoln SE, Yang S, Cline MS, et al. Consistency of BRCA1 and BRCA2 variant classifications among clinical diagnostic laboratories. JCO Precis Oncol 2017;1.52. Eccles DM, Mitchell G, Monteiro AN, et al. BRCA1 and BRCA2 genetic testing-pitfalls and recommendations for managing variants of uncertain clinical significance. Ann Oncol 2015;26:2057-2065.53. Bougeard G, Baert-Desurmont S, Tournier I, et al. Impact of the MDM2 SNP309 and p53 Arg72Pro polymorphism on age of tumour onset in Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet 2006;43:531-533.54. Chibon F, Primois C, Bressieux JM, et al. Contribution of PTEN large rearrangements in Cowden disease: a multiplex amplifiable probe hybridisation (MAPH) screening approach. J Med Genet 2008;45:657665.55. Palma MD, Domchek SM, Stopfer J, et al. The relative contribution of point mutations and genomic rearrangements in BRCA1 and BRCA2 in high-risk breast cancer families. Cancer Res 2008;68:7006-7014.56. Weitzel JN, Lagos VI, Herzog JS, et al. Evidence for common ancestral origin of a recurring BRCA1 genomic rearrangement identified in high-risk Hispanic families. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:1615-1620.

（一）遗传性乳腺癌的基因检测的和遗传咨询现状鉴于新一代测序技术的广泛推广和应用，有几个主要的临床实验室可以提供花费和一代测序相当的基因检测服务。遗传性乳腺癌中有近四分之一的致病性突变是来源于除BRCA1和BRCA2之外的范加尼贫血通路或DNA双链重组修复通路相关的基因1，在一个非选择性的乳腺癌人群中，BRCA1/2突变的发生率是6.1%，而其他的乳腺癌/卵巢癌易感基因的突变发生率达到了4.6%2。当然对于一些意义不明的变异，由于临床上致病性作用还不明确，需要引起注意。一些中心现在可以提供一个多基因组合的检测，而不仅局限于BRCA1和BRCA2，以期望获得更多的遗传信息，特别是在有医疗保险系统覆盖的情况下。.（二）影响遗传基因检测的主要因素由于方法学方面的差异，在不同的研究中比较基因检测的纳入比例并不容易。一个2002年前实施的40项研究的荟萃分析评估了基因检测的应用，发现病人入组率从25%到96%不等，平均入组率约为59%。多因素分析提示：推荐纳入BRCA基因检测的因素主要和完整的乳腺癌或卵巢癌的个人史和家族史，研究方法学的特征有关。心理因素也会影响基因检测的推荐和纳入，包括更多的癌症特异性抑郁和焦虑以及对罹患乳腺癌或卵巢癌风险的担忧。有更多的罹患癌症的直系亲属也和基因检测的更多纳入有一定联系3。.有证据显示一些客观因素会导致患者拒绝接受基因检测，比如女性未生育的话一般不会主动去接受基因检测，另外对阴性检测结果可能会导致个人该方面健康保险的丧失也有一定的担忧。另外，现有的BRCA基因检测局限的对象都是18岁以上的成年人。目前还没有关于未成年人的BRCA基因检测的数据，尽管一些研究者认为有必要在未成年身上进行乳腺癌和卵巢癌以及其他成年发病疾病相关的致病性遗传基因突变进行验证4,5。（三）遗传咨询的相关问题越来越多的证据显示：对风险的知晓度，健康信念，心理状态和个人性格都是决策是否接受乳腺癌/卵巢癌基因检测的重要因素。许多妇女接受研究中心的BRCA基因检测是因为她们内心有强烈的信念认为自己携带致病性突变，但是对风险预测与防范的知识以及对检测本身的认识仍然不够遗传咨询是对遗传病患者或有患遗传病风险的亲属，就此病的转归、发病或遗传的概率及其预防或缓解的方法提供意见的过程。遗传咨询是预防遗传性疾病的一种手段，它必须建立在正确诊断的基础上。通过家族中首先发现的病人即先证者着手，进行耐心细致的家系调查，作好家谱分析，估计其遗传形式和子代的发病可能性。遗传咨询也包括心理相关问题的讨论以及家系内部交流和家系中其他成员对乳腺，卵巢和其他癌症发生风险的认知等多方面内容。已经发表的关于BRCA基因遗传咨询的项目范畴主要包括几种策略，收集家族史信息，评估是否需要纳入基因检测，对乳腺/卵巢癌遗传学知识以及相关的医学和心理社会学风险及获益进行适度沟通和交流，以及对特定的涉及隐私和家庭的伦理问题进行讨论6-13。在这些咨询项目中有关心理社会方面的内容一般包括咨询后患者对乳腺/卵巢癌遗传知识的改变，风险认知，心理调节和家庭社会功能，以及生育和健康行为等问题14。.关于BRCA突变检测的遗传咨询可以由接受过培训的专业人员来实施。遗传咨询的过程主要包括针对潜在有害的BRCA突变的风险评估；对检测可能出现的结果进行宣教；找出更应该接受基因突变检测的家系成员（存在如下家族史因素导致BRCA潜在有害突变率增加：包括50岁之前检出乳腺癌、双侧乳腺癌、有乳腺癌和卵巢癌家族史、至少有一名男性家族成员出现乳腺癌、家族中出现多名乳腺癌病例、家族中至少有一名BRCA相关性原发性癌症患者、以及北欧犹太教血统15）；列出一些旨在针对疾病筛查及降低发病风险的干预措施，或者对有必要的人采用外科手术预防；以及对基因检测结果的解释。在实际操作过程中遗传咨询人员可以使用若干家族风险分层工具如安大略家族史评估工具、曼彻斯特评分系统、谱系评估工具、以及FHS-7等，以确定是否需要进行深度遗传咨询以及哪些患者适合进行BRCA基因突变检测16。BRCA基因检测一般推荐在18岁成年之后的女性中进行。已经有充分的证据显示现有的基因测序技术可以准确地检出BRCA基因突变。当家系中某个人罹患乳腺癌或者有家族史提示有癌症易感因素存在的时候，可以至门诊接受遗传咨询和针对基因检测相关问题的解释，当咨询人员认为检测结果会对治疗决策有一定帮助的时候，接受咨询的人需要进一步接受BRCA突变的检测。在检测之前有必要充分告知基因检测可能带来的问题，而且前提是要病人本身有接受基因检测的意愿。突变分析的模式依赖于患者的家族史。有明确基因突变的家系成员或者来源于携带特定基因突变的种族人群（比如高加索的犹太妇女）的患者可以先检测这些特定突变位点17。没有以上这些特征的患者需要接受全基因序列的检测。在这些病人中，如果有可能的话，应该先对那些有乳腺癌或者卵巢癌的亲属进行检测已决定其他一些患病家系成员是否可能携带有害的基因突变。如果已知BRCA基因的特定突变位点，基因检测容易进行而且高度敏感和特异，但是如何对检测结果进行解读却是比较复杂的问题，且需要在基因检测后进行相应的遗传咨询。基因检测的结果一般表示为阳性（就是潜在的有害突变），不明意义的突变，不确定的阴性结果和确定的阴性结果。如果那些有亲属携带已知BRCA突变的妇女基因突变检测结果为阴性（确定的阴性），需要再次对结果进行确认并对可能存在的风险进行评估。一些研究显示检测结果为真阴性的那些妇女患乳腺癌的风险同样增18-22。不确定的阴性结果指的是没有检测到潜在有害突变或者其他家系成员还没有接受过检测，以及在已经接受检测的家系亲属中没有发现突变。有研究提示那些检测结果为不确定阴性的妇女罹患乳腺癌风险也会增加23。基因突变检测有利于尽早发现遗传性乳腺癌发病的高危人群，尽早采取预防性措施，改善其预后24。1996年美国首次出现商业用途的基因检测，目前针对遗传性乳腺癌人群开展基因突变的检测，并把检测的结果应用于指导临床治疗的决策及高危人群的筛选和跟踪监测，这已经成为欧美等发达国家的常规诊疗模式。在大多数的乳腺癌医疗中心都已经建立了针对遗传性乳腺癌诊治的多学科团队，团队中包括肿瘤外科、整形外科、肿瘤内科、精神心理科、肿瘤分子生物学及遗传学等不同领域的专家来为遗传性乳腺癌患者及其亲属提供专业的诊疗服务。从基因检测的技术角度来说，实施对BRCA1/2及其他一些易感基因突变的精确检测并不是难点。但是基于对国内基因检测技术的规范性不够，开展遗传检测数据解读及遗传咨询的专业人员还是空白，遗传检测涉及的众多心理及伦理问题尚无法解决，基因突变携带者的疾病预防和治疗干预等研究数据的缺乏，乳腺癌相关的基因检测在中国还没有得到政府部门的批准而成为临床诊疗中的一项常规操作，许多单位开展的基因检测都属科研性质25，检测结果还无法直接应用于指导治疗方案的制定。但参考国外多年的实践经验表明，乳腺癌的基因检测势必对预防和治疗乳腺癌提供很大的帮助。相信在不久的将来，随着检测技术的成熟，更充分详尽的研究数据的产生，专业的遗传性乳腺癌诊疗团队的建立，我们将能够制定符合中国国情需要的乳腺癌基因检测的标准，并通过开展大规模的前瞻性预防及治疗研究，把基因检测作为一种标准的诊疗操作向每一个遗传性乳腺癌患者及高危人群推荐。Walsh T,Casadei S,Lee MK,et al.:Mutations in 12 genes for inherited ovarian,fallopian tube,and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing.Proc Natl Acad Sci U S A 108(44):18032-7,2011.Tung N,Lin NU,Kidd J,et al.:Frequency of Germline Mutations in 25 Cancer Susceptibility Genesin a Sequential Series of Patients With Breast Cancer.J Clin Oncol 34(13):1460-8,2016.Meiser B:Psychological impact of genetic testing forcancer susceptibility:an update of the literature.Psychooncology 14(12):1060-74,2005.Pasacreta JV:Psychosocial issues associated withgenetic testing for breast and ovarian cancer risk:an integrative review.Cancer Invest 21(4):588-623,2003.Meiser B,Gaff C,Julian-Reynier C,et al.:International perspectives ongenetic counselingand testing for breast cancer risk.Breast Dis 27:109-25,2006-2007.HubbardR,Lewontin RC:Pitfalls of genetic testing.N Engl J Med 334(18):1192-4,1996.BatyBJ,Venne VL,McDonald J,et al.:BRCA1 testing:genetic counseling protocoldevelopment and counseling issues.J Genet Couns 6(2):223-44,1997.RichardsMP,Hallowell N,Green JM,et al.:Counseling families with hereditarybreast and ovarian cancer:a psychosocial perspective.J Genet Couns 4(3):219-33,1995.HoskinsKF,Stopfer JE,Calzone KA,et al.:Assessment and counseling for womenwith a family history of breast cancer.A guide for clinicians.JAMA 273(7):577-85,1995.SchneiderKA:Genetic counselingforBRCA1/BRCA2 testing.Genet Test 1(2):91-8,1997.McKinnonWC,Baty BJ,Bennett RL,et al.:Predisposition genetic testing forlate-onset disorders in adults.A position paper of the National Societyof Genetic Counselors.JAMA 278(15):1217-20,1997.CummingsS,Olopade O:Predisposition testing for inherited breast cancer.Oncology(Huntingt)12(8):1227-41;discussion 1241-2,1998.LipkusIM,Klein WM,Rimer BK:Communicating breast cancer risks to women usingdifferent formats.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10(8):895-8,2001.Butow PN,Lobb EA:Analyzing the process and content ofgenetic counselingin familial breast cancer consultations.J Genet Couns13(5):403-24,2004.MoyerVA;U.S.Preventive Services Task Force.Risk assessment,geneticcounseling,and genetic testing for BRCA-related cancer in women:U.S.Preventive Services Task Force recommendation statement.Ann Intern Med.2014,160(4):271-81AntoniouAC,Hardy R,Walker L,Evans DG,Shenton A,Eeles R,et al.Predicting thelikelihood of carrying a BRCA1 or BRCA2 mutation:validation of BOADICEA,BRCAPRO,IBIS,Myriad and the Manchester scoring system using data from UKgenetics clinics.J Med Genet.2008,45:425-31.HartgeP,Struewing JP,Wacholder S,et al.The prevalence of common BRCA1 andBRCA2 mutations among Ashkenazi Jews.Am J Hum Genet.1999,64(4):963–970.GronwaldJ,Cybulski C,Lubinski J,Narod SA.Phenocopies in breast cancer 1(BRCA1)families:implications for genetic counselling[Letter].J MedGenet.2007,44:e76.RowanE,Poll A,Narod SA.A prospective study of breast cancer risk inrelatives of BRCA1/BRCA2 mutation carriers.J Med Genet.2007,44:e89.Smith A,Moran A,Boyd MC,Bulman M,Shenton A,Smith L,et al.Phenocopies in BRCA1 and BRCA2 families:evidence for modifier genes and implications for screening.J Med Genet.2007,44:10-15.VosJR,de Bock GH,Teixeira N,van der Kolk DM,Jansen L,Mourits MJ,et al.Proven non-carriers in BRCA families have an earlier age of onset ofbreast cancer.EurJ Cancer.2013,49(9):2101-6.NelsonHD,Fu R,Goddard K,Priest Mitchell J,Okinaka-Hu L,Pappas M,et al.Risk Assessment,Genetic Counseling,and Genetic Testing for BRCA RelatedCancer:Systematic Review to Update the U.S.Preventive Services TaskForce Recommendation.Evidence synthesis no.101.AHRQ publication no.Rockville,MD:Agency for Healthcare Research and Quality;2013 Dec.Report No.:12-05164-EF-1.WeirHK1,Thun MJ,Hankey BF,Ries LA,Howe HL,Wingo PA,Jemal A,Ward E,Anderson RN,Edwards BK.Annual report to the nation on the status ofcancer,1975-2000,featuring the uses of surveillance data for cancerprevention and control.J Natl Cancer Inst.2003,95(17):1276-99.TrainerAH,Lewis CR,Tucker K,Meiser B,Friedlander M,Ward RL.The role of BRCAmutation testing in determining breast cancer therapy.Nat Rev Clin Oncol.2010,7(12):708-17.CaoAY,Hu Z,Shao ZM.Mutation screening of breast cancer susceptibilitygenes in Chinese high-risk families:the results will develop the genetictesting strategy in China.Breast Cancer Res Treat.2010,120(1):271-2作者曹阿勇（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）

BRCA基因突变携带者应视为乳腺癌发生的高危人群，对其进行乳腺早期检查尤为必要。有指南推荐BRCA突变携带的妇女从18岁开始行接受乳房自检训练并每月行乳房自我体检，从25岁开始每半年接受一次乳房临床检查1。（一）疾病筛查和随访的手段1.乳房自检在一般人群中，乳房自检对发现的价值方面的证据非常有限。在中国上海做的一项随机研究中，相对于对照组，五年的随访周期内乳房自检组并没有发现更多的乳腺癌患者2，对乳腺癌发生的高危人群中也没有直接的前瞻性研究证据支持乳房自检的价值。在一个小样本的针对BRCA基因突变携带者的研究中，九位偶发乳腺癌中有四位是在常规钼靶检查之后通过触及乳房肿块检出乳腺癌病变的，提示了乳房自检在这部分人群中的潜在价值3。2.临床体检同样地，关于临床乳房检查方面的数据也很少，癌症遗传学研究联合会特别工作组（The Cancer Genetics Studies Consortium task force）认为：和自我检查一样，临床乳房体检对一些有遗传性乳腺癌发生风险的人群很重要，推荐携带BRCA1或BRCA2基因突变的妇女从25到35岁开始起每年或每半年接受临床体检4。3.钼靶先期的证据认为钼靶在BRCA基因突变携带者中相对于非携带者敏感性低3，后来的一些观察性研究提示：在有乳腺癌家族史的女性中钼靶的阳性预测值(PPV)随着患者年龄增长会增加，在老年女性中最高。另有研究关注乳腺密度和BRCA突变状态之间的关系，结果提示二者之间没有明显关联，实际上，在携带者和非携带者中，乳腺密度的增加都提示更高的乳腺癌风险5。但有的研究也提示每次钼靶的放射剂量约为0.004Gy，因此在小于30岁的人群中使用诊断性钼靶筛查有可能增加射线导致的乳腺癌发生风险，这些研究结果提示在年轻人群中使用钼靶筛查需要谨慎进行6。癌症遗传学研究联合会特别工作组推荐携带BRCA基因突变的高危妇女：从25岁到35岁开始，每年进行一次钼靶检查。但有观点担心BRCA突变携带者是否更容易发生放射诱导的乳腺癌。既往的三项研究都没有发现令人信服的证据支持影像学检查中的放射线暴露会增加BRCA突变携带者发生乳腺癌的风险7-9。但是一项针对1,601例突变携带者的国际大型病例对照研究却发现曾经接受胸片检查会增加乳腺癌发生风险(HR,1.54),在小于等于40岁的人群中风险最高10。后来的一项前瞻性研究，入组了1,844例BRCA1突变携带者和502例BRCA2突变携带者，经过平均5.3年的随访周期，没有发现钼靶检查会增加乳腺癌的发生风险9。4.磁共振鉴于有遗传性乳腺癌发生风险的人群中进行钼靶检查相对并不敏感，许多研究甚至包括了一些大型的多中心临床试验探讨了MRI筛查的经验11-19。尽管这些研究有一定不足，但研究的结论一致认为乳房磁共振对遗传性乳腺癌的诊断比钼靶和超声更加敏感。总体敏感度报道介于71%到100%之间。在一个纳入51例BRCA1和41例BRCA2致病性突变携带者的前瞻性研究中，所有受试者接受每年的钼靶和磁共振检查（其中80例接受过降低风险的卵巢切除术），共检查出11例乳腺癌（9例浸润性癌和2例原位癌）。6例是通过磁共振首先发现的；3例是通过钼靶首先发现的；2例是间歇期癌18。另外一项研究针对BRCA1/2突变携带者在1997年到2006年间进行MRI监测，结果显示97%的偶发性乳腺癌是0期或I期的20。NCCN推荐有遗传性乳腺癌发生风险的妇女每年接受磁共振检查21。5.超声有几个研究报道了被钼靶检查遗漏的乳腺癌病例在超声检查中发现22。一个在2，809例致密性乳腺为特征的妇女人群中进行的研究显示，钼靶联合超声相比单用钼靶进行乳腺癌筛查，可以把乳腺癌的检出率从千分之7.6提高到千分之11.823。然而超声筛查似乎提高了假阳性率，和磁共振联合的价值也有限。在一个多中心研究中，共入组了171位妇女（92%是BRCA突变携带者）接受了钼靶、磁共振和超声的检查，没有乳腺癌是超声检查独立发现的15。对超声检查的不确定性包括：筛查乳腺癌的效能，假阳性结果的比例以及实施超声检查医师的经验等。6.其他筛查手段有一些新的技术正在积极研究开发中，包括断层摄像，钼靶对比增强造影，热成像和放射线核素扫描等。在进入临床正式应用之前还需积累更多的证据。（二）降低风险的策略1.降低风险的乳房切除术（RRM）在已经诊断为乳腺癌的BRCA突变携带者中，RRM降低了健侧乳房发生乳腺癌的风险，但是对侧预防性切除手术本身并不能降低死亡率24。实际上，BRCA突变携带者一般都有较高的风险会罹患乳腺癌。因此，在BRCA突变携带者中，对首发乳腺癌具有非常好的预后的，评估第二原发乳腺癌的发生风险对选择对侧预防性乳房切除有重要意义，甚至有报道这种手术可带来生存方面的获益25。有几项研究分析了RRM对疾病复发，对侧乳腺癌发生风险和死亡率的影响。在一个对214例有常染色体显性遗传倾向乳腺癌家族史的女性人群的回顾性研究中，接受双侧乳房预防性切除术后的中位14年随访周期中，出现了3例乳腺癌患者26，因为预期会出现37.4例乳腺癌，总体风险降低了92%(95%CI,76.6%–98.3%)，改组人群中，有176例高危女性接受BRCA基因突变的检测，发现26例携带突变（18例致病性突变，8例意义不明突变），突变携带者在中位13.4年的随访周期中均没有发生乳腺癌27。后续的一个前瞻性研究的证据进一步支持了这个回顾性研究的结论，该研究纳入了76例BRCA致病性突变携带者，接受了降低风险的预防性切除手术，前瞻性观察了中位周期2.9年，没有发现乳腺癌的发生28。一项入组了1980年至2011年之间的荷兰人群中BRCA突变携带者并被诊断为单侧乳腺癌的患者，评估对侧乳腺癌RRM的作用29。中位随访11.4年，242例患者在诊断后的不同时间接受了RRM（193例BRCA1突变携带者和49例BRCA2突变携带者）。相对于观察组，RRM组看到了总生存的改善(HR,0.49;95%CI,0.29–0.82)，这种获益多体现在发病年龄小于40岁，肿瘤级别低，非三阴性类型的患者中。虽然证据较少，但在具有强烈乳腺癌家族史的妇女中有相当比例的人会对讨论RRM作为一个治疗选择产生兴趣，其中文化、地理、健康护理系统、主治医师的态度和其他一些社会因素会影响患者对RRM的选择。假设可以降低90%的乳腺癌的发生风险，有一个理论模型预测对于携带BRCA突变的30岁妇女，RRM可以提高预期平均生存时间2.9年到5.3年。虽然这些数据对公共政策的制定有一定帮助，但是由于无法被完全证实，很难被个体化应用于临床实践。一个关于费用-效益分析方面的研究，评估结果认为风险降低的手术（包括乳房切除术和卵巢切除术）相对于单纯临床随访监测并没有优势，基于这种类型的手术虽然提高了生存但是并没有提高患者的生活质量30。对携带BRCA突变的健康人群，保留乳头乳晕的皮下腺体切除术（NSM）由于增加了为保证乳头乳晕复合体存活的乳晕后方腺体的残留，目前还有一定的争议。但在一项在2005年至2013年之间的89例BRCA突变携带者实施的117例次的NSM中，却获得了非常好的局部控制率31。外科肿瘤协会推荐对BRCA突变携带者或有显著乳腺癌家族史的人群接受RRM手术32。个人的心理因素对健康携带者选择RRM有重要的作用，已经有相关的研究关注了RRM给这部分人群带来的心理影响。2.降低风险的卵巢切除术（RRSO）在一般人群中，切除双侧卵巢和降低乳腺癌的发生风险相关，对于BRCA突变携带者，同样要面临着卵巢癌的发病风险增加的问题。所以预防性的卵巢切除术不仅可以有效降低卵巢癌的发病风险，而且也可以降低乳腺癌的发病风险33。在一项研究中，相比于没有接受RRSO的妇女，接受RRSO的妇女可显著降低各种因素导致的死亡风险，乳腺癌特异性死亡率以及卵巢癌特异性死亡率34。Rebbeck等人曾做了一项包含10个研究的meta分析，接受RRSO的妇女在各种突变亚型的携带者中均可以显著降低乳腺癌的发病风险，在BRCA1/2突变携带者中，HR值是0.49,在BRCA1和BRCA2突变携带者中，有着相似的功效35。同样地，接受RRSO也可以显著降低BRCA1/2突变携带者的卵巢癌的发病风险，但对于在BRCA1和BRCA2突变的不同人群中是否有一致的结果还没有充分的证据。BRCA2突变携带者中发生的乳腺癌倾向为ER阳性（75%），而BRCA1突变倾向于发生ER阴性乳腺癌（80%）。因此，对于通过阻断雌激素来预防乳腺癌发生在BRCA2突变携带者中似乎应该比BRCA1突变携带者中更有效。已有一些临床研究数据支持这一假设。在NSABP P1研究中，通过三苯氧胺的化学预防，19例突变携带者中，BRCA2突变者发生乳腺癌风险降低了50%，但是对BRCA1突变者的预防是无效的，但是这些由于突变病例过少，所以证据似乎还不够充分。在一个PROSE研究组和MSKCC联合的研究中，RRSO降低了BRCA2突变携带者72%的乳腺癌发病率，而对于BRCA1突变携带者，只降低了49%36。所以可以推断，RRSO可以降低ER阳性而不是ER阴性乳腺癌的发病风险。最近，PROSE研究组发布的结果也提示，RRSO在BRCA2和BRCA1突变携带者中分别降低了乳腺癌发病风险64%和37%72。所以RRSO降低乳腺癌发病率的作用主要应该体现在BRCA2突变携带者中。在120例接受了RRSO的BRCA2突变携带者中，没有乳腺癌相关的死亡发生，而没有切除卵巢的BRCA2突变携带者中有6例死亡。在BRCA1突变携带者中，乳腺癌特异性死亡率并没有明显下降。NCCN指南推荐在年龄介于35岁到40岁之间的BRCA突变携带者中可以实施RRSO37。在大多数妇女中，这种提前到来的绝经可以耐受，但是由于生活质量的下降需要使用外源性的激素替代治疗。这已经导致了一些临床医生在实践中主张在RRSO的时候同时切除子宫从而便于实施单一的雌激素治疗38。然而，PROSE研究的一个报道显示实施RRSO后不管采用何种类型的雌激素替代治疗都可以降低乳腺癌的发生风险39。3.化学预防(1)选择性雌激素受体调节剂（SERMs,selective estrogenic receptor regulators）SERMs是一类作用于雌激素受体的药物，且有组织特异性，又分为雌激素类似药、雌激素拮抗药。以他莫昔芬和雷洛昔芬为代表。目前有三个有代表性的前瞻性大型临床试验显示这两种药物对于高危人群乳腺癌的预防作用：NSABP P1试验、IBIS-1试验和STAR试验。NSABP P1试验的结果显示他莫昔芬可降低浸润性乳腺癌的危险度49%，降低非浸润性乳腺癌50%，雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌复发率降低69%，但对ER阴性的乳腺癌则无效40。IBIS-1研究始于1992年，持续到2001年中期，入组了7154名被确认为罹患乳腺癌风险升高的妇女。患者被随机分配他莫昔芬和安慰剂治疗组，治疗周期为5年，平均随访时间16年。值得一提的是，在入组的个体受试者中，大约有一半的人在研究的同时使用激素替代治疗药物。结果显示，使用他莫昔芬治疗5年降低了29%的乳腺癌发病率。同时研究的亚组分析显示，他莫昔芬提供的预防性作用被激素替代治疗药物的使用减弱41。他莫昔芬与雷洛昔芬研究(STAR)实验是为研究雷洛昔芬在具有高危因素的绝经后妇女中的乳腺癌药物预防作用而设计的,结果显示两组浸润性乳腺癌的发生率相似，他莫昔芬组中非浸润性乳腺癌的发生率略低于雷洛昔芬组(RR=1.40)，未达统计学上的显著差异。但是在药物安全性方面，雷洛昔芬组发生子宫内膜癌和血栓栓塞的风险都要显著低于他莫昔芬组(RR分别为0.62和0.70).STAR研究的结果提示雷洛昔芬具有和他莫昔芬类似的预防乳腺癌的功效，但副作用方面却更有优势42,43Jordan报道了10553名骨质疏松妇女服用雷洛昔芬后对乳腺癌发生率影响的研究。结果表明：新的乳腺癌发生率为1.7‰,安慰组3.7‰,相对危险率0.46,乳腺癌发生率降低了54%。雷洛昔芬对ER阳性乳癌肿瘤有明显影响，发生率下降70%，而对ER阴性肿瘤无效44。由于SERM主要是降低了ER阳性乳腺癌的发病率，但是在BRCA相关的乳腺癌患者中，BRCA2突变携带者中发生的乳腺癌倾向为ER阳性（75%），而BRCA1突变倾向于发生ER阴性乳腺癌（80%）。因此，对于通过阻断雌激素来预防乳腺癌发生在BRCA2突变携带者中似乎应该比BRCA1突变携带者中更有效。已有一些临床研究数据支持这一假设。在NSABP P1研究中，通过三苯氧胺的化学预防，19例突变携带者中，BRCA2突变者发生乳腺癌风险降低了50%，但是对BRCA1突变者的预防是无效的（RR=1.67）40，但是这些由于突变病例过少，所以证据似乎还不够充分。目前为止，应用他莫昔芬及其类似药物预防BRCA相关性乳腺癌其有效性尚未得到充分肯定。除此之外，还有研究提示他莫昔芬能显著降低BRCA1和BRCA2相关乳腺癌术后对侧乳腺癌的发生率，以及接受保乳治疗后同侧乳腺癌的发生。甚至还有研究探讨了预防性卵巢切除和他莫昔芬在BRCA突变乳腺癌患者中的协同作用，研究提示联合应用比单用一种手段对降低对侧乳腺癌的发生率的作用更大。(2)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂能阻止雄激素转化为雌激素，作为绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的标准用药，可显著提高乳腺癌的综合治疗效果。作为乳腺癌预防药物的新选择，该药不仅可降低绝经后妇女浸润性乳腺癌的发生率，而且可用于乳腺癌早期患者对侧乳腺癌的预防45。。一项国际乳腺癌干预研究II(IBIS-II)预防试验评估了阿那曲唑同安慰剂相比，对未患乳腺癌但是有发生乳腺癌高危风险的绝经后妇女的预防效果。研究中共有1920例高危妇女接受了阿那曲唑5年的药物预防，对照组1944例使用了安慰剂。结果显示对未患乳腺癌但是有发生乳腺癌高危风险的绝经后妇女，阿那曲唑能将乳腺癌发生率降低了53%。阿那曲唑治疗组7年的累计乳腺癌发病率为2.8%，而安慰剂组达到了5.6%，且由治疗引起的副作用并没有显著增加46。MAP.3是一项评估依西美坦预防绝经后妇女发生乳腺癌的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验。参与国家包括美国、加拿大、法国和西班牙等。于2004～2010年共入组了4560例绝经后乳腺癌高风险女性，入组者必须有至少一项高危因素：年龄大于等于60岁；Gail风险评分大于1.66%；既往乳腺活检提示导管非典型增生或小叶非典型增生，或小叶原位癌，或既往有导管原位癌并接受了全乳切除术。从MAP.3实验结果看，依西美坦不仅降低了65%的浸润性乳腺癌发生率，也减少了DCIS、ADH、ALH以及LCIS的发生率，这些癌前病变的减少很可能在更长的随访中转变为更明显的浸润性乳腺癌的降低，可以说依西美坦有确切的预防乳腺癌发生的作用。另外本研究在3年随访期间并未发现严重的安全问题，包括增加骨质疏松、心血管事件或其他肿瘤的发生风险47。但是我们也要看到，目前的芳香化酶抑制剂预防乳腺癌的临床研究都没有特定地把研究人群局限在BRCA突变携带者，所以不管是阿那曲唑还是依西美坦是否能够预防BRCA相关乳腺癌的发生同样不是十分明确。4.妊娠和哺乳因素针对妊娠和乳腺癌发生风险之间的关系的研究得出的结论不尽一致，而且在BRCA1和BRCA2突变携带者之间也有不同48-50。在BRCA1突变携带者中，绝大多数的结果认为妊娠可降低乳腺癌的发生风险48-52。在一般人群中，少数研究认为哺乳可轻度降低乳腺癌风险，而且其中有一项研究证实对BRCA1突变携带者哺乳是一种保护性因素53。在一项多中心的病例对照研究中，共有685例携带BRCA1突变和280例携带BRCA2突变的乳腺癌患者以及965例有显著乳腺癌家族史的健康携带者入组，哺乳一年或以上可降低乳腺癌发生风险45%，但BRCA2突变携带者中却未观察到这种风险的下降54。但这项研究的结论并没有在后续的一项研究得到证实55。5.口服避孕药虽然几个小型研究报道了BRCA突变携带者应用口服避孕药会轻度增加乳腺癌风险56,57，但一项荟萃分析的结论认为近年的口服避孕药的应用并不会显著增加这种风险58。当然这里面有很多问题冗待解决，包括BRCA1和BRCA2突变携带者是否要区别对待，年龄和用药持续时间的影响，以及口服避孕药对那些有显著的早发乳腺癌表现的家族中的影响。7.激素替代治疗有两项研究探讨了BRCA1和BRCA2突变携带中激素替代治疗对乳腺癌发生风险的影响。其中的一项前瞻性研究入组了462例BRCA突变携带者，双侧RRSO（155例）可明显降低乳腺癌总体发生风险(HR,0.40;95%CI,0.18–0.92)。当没有接受RRSO或HRT的突变携带者作为对照组，HRT应用（93例）并没有明显改变RRSO带来的乳腺癌风险的下降(HR,0.37;95%CI,0.14–0.96)59。在一个匹配的病例对照研究中，472例绝经后BRCA1突变携带者，HRT应用总体上降低了如下发生风险(OR,0.58;95%CI,0.35–0.96;P=.03)。当然这些研究的发现需要用前瞻性随机研究进行验证60，但现有的证据认为HRT对并不会增加BRCA突变携带者发生乳腺癌的风险，也不会降低卵巢切除术的预防效应。8.男性BRCA突变携带者的管理策略有充足的数据认为BRCA突变会增加男性罹患不同癌症的风险，其中就包括男性乳腺癌和前列腺癌。NCCN临床实践指南推荐男性乳腺癌患者接受BRCA基因检测，在临床筛查方面包括乳房自检的训练和教育，以及从35岁起每年的乳房临床体检61。另外，从40岁开始，NCCN指南推荐针对BRCA2突变携带者的前列腺癌的筛查，以及可考虑针对BRCA1突变携带者的我前列腺癌的筛查61。1.National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Guidelines Version 1.2012,Hereditary Breast and/or Ovarian Cancer Syndrome.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf(20 December 2012)2.Thomas DB,Gao DL,Self SG,et al.:Randomized trial of breast self-examination in Shanghai:methodology and preliminary results.J Natl Cancer Inst 89(5):355-65,1997.3.Brekelmans CT,Seynaeve C,Bartels CC,et al.:Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk.J Clin Oncol 19(4):924-30,2001.4.Burke W,Daly M,Garber J,et al.:Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer.II.BRCA1 and BRCA2.Cancer Genetics Studies Consortium.JAMA 277(12):997-1003,1997.5.Mitchell G,Antoniou AC,Warren R,et al.:Mammographic density and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.Cancer Res 66(3):1866-72,2006.6.Formenti SC,Preston-Martin S,Haffty BG.BRCA1/2 germline mutations:a marker for radioresistance or radiosensitivity?J Clin Oncol 2000;18:1159–1160.7.Narod SA,Lubinski J,Ghadirian P,et al.:Screening mammography and risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:a case-control study.Lancet Oncol 7(5):402-6,2006.8.Goldfrank D,Chuai S,Bernstein JL,et al.:Effect of mammography on breast cancer risk in women with mutations in BRCA1 or BRCA2.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15(11):2311-3,2006.9.Giannakeas V,Lubinski J,Gronwald J,et al.:Mammography screening and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:a prospective study.Breast Cancer Res Treat 147(1):113-8,2014.10.Andrieu N,Easton DF,Chang-Claude J,et al.:Effect of chest X-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2 mutation carriers in the international BRCA1/2 carrier cohort study:a report from the EMBRACE,GENEPSO,GEO-HEBON,and IBCCS Collaborators'Group.J Clin Oncol 24(21):3361-6,2006.11.Kriege M,Brekelmans CT,Boetes C,et al.:Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition.N Engl J Med 351(5):427-37,2004.12.Lehman CD,Blume JD,Weatherall P,et al.:Screening women at high risk for breast cancer with mammography and magnetic resonance imaging.Cancer 103(9):1898-905,2005.13.Leach MO,Boggis CR,Dixon AK,et al.:Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer:a prospective multicentre cohort study(MARIBS).Lancet 365(9473):1769-78,2005 May 21-27.14.Warner E,Plewes DB,Hill KA,et al.:Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging,ultrasound,mammography,and clinical breast examination.JAMA 292(11):1317-25,2004.15.Lehman CD,Isaacs C,Schnall MD,et al.:Cancer yield of mammography,MR,and US in high-risk women:prospective multi-institution breast cancer screening study.Radiology 244(2):381-8,2007.16.Sardanelli F,Podo F,D'Agnolo G,et al.:Multicenter comparative multimodality surveillance of women at genetic-familial high risk for breast cancer(HIBCRIT study):interim results.Radiology 242(3):698-715,2007.17.Kuhl C,Weigel S,Schrading S,et al.:Prospective multicenter cohort study to refine management recommendations for women at elevated familial risk of breast cancer:the EVA trial.J Clin Oncol 28(9):1450-7,2010.18.Shah P,Rosen M,Stopfer J,et al.:Prospective study of breast MRI in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:effect of mutation status on cancer incidence.Breast Cancer Res Treat 118(3):539-46,2009.19.Rijnsburger AJ,Obdeijn IM,Kaas R,et al.:BRCA1-associated breast cancers present differently from BRCA2-associated and familial cases:long-term follow-up of the Dutch MRISC Screening Study.J Clin Oncol 28(36):5265-73,2010.20.Passaperuma K,Warner E,Causer PA,et al.:Long-term results of screening with magnetic resonance imaging in women with BRCA mutations.Br J Cancer 107(1):24-30,2012.21.Saslow D,Boetes C,Burke W,et al.:American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography.CA Cancer J Clin 57(2):75-89,2007 Mar-Apr.22.O'Driscoll D,Warren R,MacKay J,et al.:Screening with breast ultrasound in a population at moderate risk due to family history.J Med Screen 8(2):106-9,2001.23.Berg WA,Blume JD,Cormack JB,et al.:Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer.JAMA 299(18):2151-63,2008.24.Jatoi I,Parsons HM:Contralateral prophylactic mastectomy and its association with reduced mortality:evidence for selection bias.Breast Cancer Res Treat 148(2):389-96,2014.25.Metcalfe K,Gershman S,Ghadirian P,et al.:Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations:retrospective analysis.BMJ 348:g226,2014.26.Hartmann LC,Schaid DJ,Woods JE,et al.:Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer.N Engl J Med 340(2):77-84,1999.27.Hartmann LC,Sellers TA,Schaid DJ,et al.:Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers.J Natl Cancer Inst 93(21):1633-7,2001.28.Meijers-Heijboer H,van Geel B,van Putten WL,et al.:Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation.N Engl J Med 345(3):159-64,2001.29.Heemskerk-Gerritsen BA,Rookus MA,Aalfs CM,et al.:Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer:a prospective analysis.Int J Cancer 136(3):668-77,2015.30.Grann VR,Panageas KS,Whang W,et al.:Decision analysis of prophylactic mastectomy and oophorectomy in BRCA1-positive or BRCA2-positive patients.J Clin Oncol 16(3):979-85,1998.31.Manning AT,Wood C,Eaton A,et al.:Nipple-sparing mastectomy in patients with BRCA1/2 mutations and variants of uncertain significance.Br J Surg 102(11):1354-9,2015.32.Giuliano AE,Boolbol S,Degnim A,et al.:Society of Surgical Oncology:position statement on prophylactic mastectomy.Approved by the Society of Surgical Oncology Executive Council,March 2007.Ann Surg Oncol 14(9):2425-7,2007.33.Rebbeck TR,Lynch HT,Neuhausen SL,Narod SA,Van't Veer L,Garber JE,Evans G,Isaacs C,Daly MB,Matloff E,Olopade OI,Weber BL;Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group.Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations.N Engl J Med.2002 May 23;346(21):1616-22.34.Domchek SM,Friebel TM,Singer CF et al.Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality.JAMA 2010;9:967–975.35.Rebbeck TR,Kauff ND,Domcheck SM.Meta-analysis of risk-reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA 2 mutation carriers.J Natl Cancer Inst 2009;101:80–87.36.Kauff ND,Domchek SM,Friebel TM et al.Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1-and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer:a multicenter,prospective study.J Clin Oncol 2008;26:1331–1337.37.National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Guidelines Version 1.2012,Hereditary Breast and/or Ovarian Cancer Syndrome.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf(20 December 2012).38.Euhus D.Managing the breast in patients who test positive for hereditary breast cancer.Ann Surg Oncol 2012;19:1738–1744.39.Rebbeck TR,Friebel T,Wagner T et al.Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:the PROSE Study Group.J Clin Oncol 2005;23:7804–7810.40.Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2:National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP-P1)Breast Cancer Prevention Trial.King MC,Wieand S,Hale K,Lee M,Walsh T,Owens K,Tait J,Ford L,Dunn BK,Costantino J,Wickerham L,Wolmark N,Fisher B;National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project.JAMA.2001 Nov 14;286(18):2251-6.41.Curr Med Res Opin.2002;18(6):329-31.Breast cancer chemoprevention--an update.Mokbel K1,Singh-Ranger G.42.Vogel VG.The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene(STAR)trial.Expert Rev Anticancer Ther.2009 Jan;9(1):51-60.43.Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene(STAR)P-2 Trial:Preventing breast cancer.Vogel VG,Costantino JP,Wickerham DL,Cronin WM,Cecchini RS,Atkins JN,Bevers TB,Fehrenbacher L,Pajon ER,Wade JL 3rd,Robidoux A,Margolese RG,James J,Runowicz CD,Ganz PA,Reis SE,McCaskill-Stevens W,Ford LG,Jordan VC,Wolmark N;National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project.Cancer Prev Res(Phila).2010 Jun;3(6):696-706.44.Br J Pharmacol.2007 Jan;150(1):3-4.Epub 2006 Nov 20.Beyond raloxifene for the prevention of osteoporosis and breast cancer.Jordan VC.45.Beattie MS1,Costantino JP,Cummings SR,Wickerham DL,Vogel VG,Dowsett M,Folkerd EJ,Willett WC,Wolmark N,Hankinson SE.Endogenous sex hormones,breast cancer risk,and tamoxifen response:an ancillary study in the NSABP Breast Cancer Prevention Trial(P-1).J Natl Cancer Inst.2006 Jan 18;98(2):110-5.46.Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women(IBIS-II):an international,double-blind,randomised placebo-controlled trial.Cuzick J,Sestak I,Forbes JF,Dowsett M,Knox J,Cawthorn S,Saunders C,Roche N,Mansel RE,von Minckwitz G,Bonanni B,Palva T,Howell A;IBIS-II investigators.Lancet.2014 Mar 22;383(9922):1041-8.47.Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women.Goss PE,Ingle JN,Alés-Martínez JE,Cheung AM,Chlebowski RT,Wactawski-Wende J,McTiernan A,Robbins J,Johnson KC,Martin LW,Winquist E,Sarto GE,Garber JE,Fabian CJ,Pujol P,Maunsell E,Farmer P,Gelmon KA,Tu D,Richardson H;NCIC CTG MAP.3 Study Investigators.N Engl J Med.2011 Jun 23;364(25):2381-91.48.Jernstrm H,Lerman C,Ghadirian P,et al.:Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2.Lancet 354(9193):1846-50,1999.49.Cullinane CA,Lubinski J,Neuhausen SL,et al.:Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers.Int J Cancer 117(6):988-91,2005.50.Friedman E,Kotsopoulos J,Lubinski J,et al.:Spontaneous and therapeutic abortions and the risk of breast cancer among BRCA mutation carriers.Breast Cancer Res 8(2):R15,2006.51.Milne RL,Osorio A,Ramón y Cajal T,et al.:Parity and the risk of breast and ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.Breast Cancer Res Treat 119(1):221-32,2010.52.Antoniou AC,Shenton A,Maher ER,et al.:Parity and breast cancer risk among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.Breast Cancer Res 8(6):R72,2006.53.Col:Breast cancer and breastfeeding:collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries,including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease.Lancet 360(9328):187-95,2002.54.Jernstrm H,Lubinski J,Lynch HT,et al.:Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers.J Natl Cancer Inst 96(14):1094-8,2004.55.Andrieu N,Goldgar DE,Easton DF,et al.:Pregnancies,breast-feeding,and breast cancer risk in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study(IBCCS).J Natl Cancer Inst 98(8):535-44,2006.56.Ursin G,Henderson BE,Haile RW,et al.:Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women?Cancer Res 57(17):3678-81,1997.57.Jernstrm H,Loman N,Johannsson OT,et al.:Impact of teenage oral contraceptive use in a population-based series of early-onset breast cancer cases who have undergone BRCA mutation testing.Eur J Cancer 41(15):2312-20,2005.58.Iodice S,Barile M,Rotmensz N,et al.:Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers:a meta-analysis.Eur J Cancer 46(12):2275-84,2010.59.Rebbeck TR,Friebel T,Wagner T,et al.:Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:the PROSE Study Group.J Clin Oncol 23(31):7804-10,2005.60.Chlebowski RT,Prentice RL:Menopausal hormone therapy in BRCA1 mutation carriers:uncertainty and caution.J Natl Cancer Inst 100(19):1341-3,2008.61.National Comprehensive Cancer Network:NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Genetic/Familial High-Risk Assessment:Breast and Ovarian.Version 2.2016.Fort Washington,PA:National Comprehensive Cancer Network,2016.Available online with free registration.Last accessed October 6,2016作者曹阿勇（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科）